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代謝
代謝
2 図
糖毒性 — 高血糖は分泌と作用の両方を壊して、自分を悪化させる
左は輪の絵。上の高血糖から左下の膵β細胞、右下の筋・肝・脂肪へ矢印が下り、どちらもインスリン作用不足へ合流し、それが左側を通って高血糖へ戻る。右上から脂肪酸過剰が輪に流れ込む。緑の切断印が2か所、外から足すインスリンとSGLT2阻害薬の位置に置かれている。右は輪の上半分と下半分で何が起きているかと、どこで切るかを並べたカード。
糖毒性 — 高血糖は分泌と作用の両方を壊して、自分を悪化させる
高血糖は結果であると同時に原因. 輪を切る手段は「血糖を下げること」そのもので, だから早い時期のインスリンで分泌が戻る余地がある.
高血糖
脂肪酸過剰(脂肪毒性)
慢性に曝される
膵β細胞
分泌の側
グルコース応答分泌が落ちる
↓ インスリン生合成が落ちる
↓ アポトーシス・脱分化
↓
β細胞量そのものが減る
戻れる段階と戻れない段階がある
筋・肝・脂肪
作用の側
Ser/Thrキナーゼが活性化
↓ IRSがSerでリン酸化される
↓ 受容体の下流が通らない
↓
インスリン抵抗性
受容体は膜に居ても信号が届かない
出せない
効かない
インスリン作用不足
輪が閉じる: 血糖がさらに上がる
1
2
矢印は因果. 上から下へ「高血糖が壊す」,
左を回って「壊れた結果が高血糖を上げる」.
緑の×は輪を切れる場所(番号は右のカード).
脂肪酸過剰は輪の外から同じ2か所を押す.
分泌の側: 段階を追って壊れる
最初に落ちるのは
グルコースに応じて出す力
(量はまだある)
次に生合成が落ち, 最後にアポトーシス・脱分化で
細胞数が減る
1型は2型より高血糖でβ細胞が壊れやすい → 見つけた時点で厳格に
2型は追加分泌の立ち上がりの遅れから始まり, やがて分泌量が落ちる
早い段階ほど可逆. 細胞が減った段階は戻らない
作用の側: 受容体の先で信号が止まる
高血糖・脂肪酸過剰・炎症がSer/Thrキナーゼを動かし,
IRSを
Serでリン酸化
して下流(PI3K経路)を遮る
同じ量のインスリンが効かなくなる = 抵抗性
高インスリン血症そのものも受容体を細胞内へ引っ込める
どこで切るか: 血糖を下げること自体が治療
1
外からインスリンを足す
: 出せない分を補い血糖を下げる
→ 解除されると内因性分泌が戻り, 中止できる例もある
2
SGLT2阻害薬
: インスリンによらず尿へ糖を捨てて血糖を下げる
→ 糖毒性の解除を介して, β細胞を休ませる方向に働く
インクレチン薬は解除してから
: 受容体発現が落ちて効きにくい
輪が回る間は「効かない薬」に見える. 薬でなく順番の問題
略語
IRS: インスリン受容体基質 / Ser: セリン / Thr: スレオニン / PI3K: ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ
SGLT2: ナトリウム・グルコース共輸送体2 / インクレチン薬: GLP-1受容体作動薬・DPP-4阻害薬(GLP-1: グルカゴン様ペプチド-1 / DPP-4: ジペプチジルペプチダーゼ-4)
代謝
糖毒性
高血糖は分泌と作用の両方を壊して、自分を悪化させる
糖尿病
糖毒性
脂肪毒性
インスリン抵抗性
糖尿病ケトアシドーシス — 酸は脂肪分解の亢進から生じる
左は機序の絵。上のインスリン絶対的欠乏と拮抗ホルモン過剰から、左へ糖の側、右へ脂肪の側の枝が下りる。糖の側は高血糖、浸透圧利尿、脱水と進み、脱水から左を回って原因へ戻る輪になる。脂肪の側は脂肪分解の脱抑制、遊離脂肪酸、ケトン体、代謝性アシドーシスと進む。下で脱水からアシドーシスへ曲線の矢印が渡る。緑の×は輪を切れる場所で、1が脂肪の枝の上、2が脱水から原因へ戻る矢印の上にある。右は、酸の由来(脂肪分解で生じるケトン体)、同じ高血糖でもケトンが出るとは限らないこと(脂肪分解は糖の利用より低いインスリン濃度で止まる)、どこで切るかを並べたカード。
糖尿病ケトアシドーシス — 酸は脂肪分解の亢進から生じる
インスリン欠乏で脂肪分解が抑制されず, 肝で産生されたケトン体が酸として蓄積する. 脱水が悪循環を加速するため, インスリンと輸液を同時に行う.
インスリンの絶対的欠乏 ＋ 拮抗ホルモン過剰
グルカゴン・カテコラミン・コルチゾール・GH
1
糖の側
糖が細胞へ入らない
↓ 肝の糖新生・糖放出が増える
酸はここからは出ない
脂肪の側
脂肪分解の歯止めが外れる
↓ FFAが肝へ流れ込む
止めているのはインスリン
高血糖
ケトン体が増える
浸透圧利尿
強い酸として溜まる
脱水・循環血漿量↓
代謝性アシドーシス
腎灌流が落ちるとケトンを捨てられない
＝ 脱水はアシドーシスも進める
輪が閉じる: 脱水が拮抗ホルモンをさらに上げる
2
矢印は因果. 上から下へ「欠乏と拮抗ホルモンが何を起こすか」,
左を回って「その結果が原因側をさらに強める」.
緑の×は輪を切れる場所(番号は右のカード).
左右の枝は同時に進む. 並べた順序に意味はない.
酸の由来: 脂肪分解で生じるケトン体
インスリンは
脂肪分解の歯止め
. 欠けると分解が止まらない
FFAが肝へ流れ, β酸化を経て
ケトン体の産生が過剰
になる
3-ヒドロキシ酪酸とアセト酢酸は強い酸 → HCO3⁻を消費する
尿試験紙(ニトロプルシド反応)は
3-ヒドロキシ酪酸と反応しない
.
尿ケトンの出方だけで重症度を測らない
高血糖の高さはケトンの有無を決めない
DKA=絶対的欠乏
. 脂肪分解が止められずケトンが出る
HHS=相対的作用不足
. ケトン体産生とアシドーシスは軽度で,
浸透圧利尿による脱水が病態の中心になる
脂肪分解は, 糖の利用より低いインスリン濃度で止まる
半最大濃度は約13 対 約55 μU/mL(健常人のクランプ試験).
インスリンが少量でも残ればケトン産生は抑えられる → HHS
逆に
SGLT2阻害薬
使用中は血糖250 mg/dL以下でも起こる
正常血糖ケトアシドーシス. 血糖値でDKAを否定しない
どこで切るか: 2か所を同時に切る
1
インスリンの静脈内持続投与
: 脂肪分解を止める
→ 狙いは酸を作らせないこと(血糖低下は同時に起きる)
2
十分な輸液
: 脱水を戻して輪を止める
→ 腎灌流が戻れば糖もケトンも尿へ捨てられるようになる
電解質の補正を同時に置く
: 治療前のKは軽度上昇でも,
インスリンでKが細胞内へ移動して
治療後に下がる
治療前のK正常〜高値は「足りている」意味ではない.
総量はすでに失われている
略語
DKA: 糖尿病ケトアシドーシス / HHS: 高浸透圧高血糖症候群 / FFA: 遊離脂肪酸 / GH: 成長ホルモン
SGLT2: ナトリウム・グルコース共輸送体2 / HCO3⁻: 重炭酸イオン / K: カリウム
代謝
糖尿病ケトアシドーシス
酸は脂肪分解の亢進から生じる
糖尿病
DKA
ケトアシドーシス
脂肪分解